新加坡国立大学Ruowen Ge教授在Molecular Biomedicine发表综述：吸入式蛋白疗法治疗肺部疾病的潜力与挑战
蛋白质和多肽类药物，传统上是通过静脉注射全身给药来治疗包括肺部疾病在内的各类疾病，但该方法靶点积聚较低，且存在潜在的全身副作用风险。相比之下，吸入式给药则靶向性更高，副作用更小，被认为是治疗肺部疾病的更有效的方法。来自新加坡国立大学的Ruowen Ge教授在Molecular Biomedicine发表综述Developing inhaled protein therapeutics for lung diseases，总结分析了吸入式蛋白疗法治疗肺部疾病面临的各种障碍，包括吸入装置的选择，病变的肺部结构、肺部清除机制对药物在靶区积累的影响，以及蛋白药物的免疫原性和稳定性，同时提出了一些克服这些困境的方法[1]。完成该文章的通讯作者是新加坡国立大学Ruowen Ge教授，第一作者为新加坡国立大学Abigail A. Matthews。
蛋白药物用于肺部疾病治疗时，静脉注射需要较大剂量才能得到足够的药物积累。而通过肺部途径吸入给药，因为蛋白分子量大，很难穿越空气-血液屏障，靶区积累更加容易，也能最小化药物毒性，因此，只需很少剂量便可以产生与注射给药同等甚至更好的效果。但目前吸入式蛋白疗法并未大量进入市场，还面临着种种障碍需要克服，包括吸入装置的选择、影响吸入蛋白药物肺部积聚的清除机制、蛋白质稳定性和免疫原性等问题（图1）。
图1 Major challenges for targeting inhaled protein therapeutics to the lungs for local action
首先，需要选择合适的给药装置才能确保蛋白药物能够到达正确的靶点，并避免环境造成的蛋白质降解或不稳定。以慢性阻塞性肺病（COPD）的治疗剂为例，适宜选择能够产生1~5μm气溶胶颗粒的雾化器进行给药。当雾化产生的直径过大时，会大量沉积在口咽区域，而过小的颗粒则可能无法沉积并被再次呼出[2]。其次，蛋白质作为大分子，穿透上皮层到达深部肺实质的能力较差，而在某些肺部疾病（如囊性纤维化，COPD等）中，气道粘液变厚，使药物抵达靶点更加困难[3]。
此外，对于吸入的蛋白质，肺部有多种清除机制，如果蛋白药物不能抵抗被清除，将不可能产生良好的肺部药物积聚。同时，抗药物抗体（ADAs）也可能导致该疗法失败，低稳定性的蛋白药物可能刺激机体产生ADA[2]，从而改变药代动力学，大大降低药效，甚至致命。
为了解决这些困境，最有效的办法便是优化药物制剂和选择相互匹配的给药装置。例如通过添加缓冲剂、表面活性剂、多元醇、氨基酸等赋形剂（表1），将药物封入合适的载体，增强药物稳定性，然后选择最相匹配的给药装置。
表1 Excipients used in marketed inhaled protein formulations
本文分析总结了吸入式蛋白疗法治疗肺部疾病面临的潜力与挑战。作者认为未来需要更加着力于吸入式蛋白药物制剂的开发，包括新型载药系统，赋形剂研发，也包括蛋白药物聚集以外的其他不稳定性问题的研究，从而克服吸入性蛋白药物发挥治疗作用各种障碍，最终推进吸入式蛋白疗法进入临床广泛应用。
参考文献：
[1] Matthews A, Ee R, Ge R. Developing inhaled protein therapeutics for lung diseases. Mol Biomed. 2020;11(1). https://doi.org/10.1186/s43556-020-00014-z
[2] Osman N, Kaneko K, Carini V, Saleem I. Carriers for the targeted delivery of aerosolized macromolecules for pulmonary pathologies. Expert Opin Drug Deliv. 2018;15(8):821-34.
[3] Karra N, Swindle E, Morgan H. Drug delivery for traditional and emerging airway models. Organs-on-a-Chip. 2019;1:100002.
期刊介绍
Molecular Biomedicine是由全球领先出版商Springer Nature发行的同行评审的在线OA期刊（https://www.springer.com/journal/43556，点击文本最下文“阅读原文”），及时出版基于分子角度的生物医学领域的基础研究与临床研究关注，重点关注人类疾病的发展机制、预防、诊断和治疗等方面的研究进展。
Molecular Biomedicine 主编由荷兰格罗宁根大学Arnold J.M. Driessen教授（荷兰皇家科学院院士）和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室魏于全教授（中国科学院院士）担任，主编魏于全院士2016年还创办了Signal Transduction and Targeted Therapy（2019年IF 13.493）。
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How to cite this article
Matthews A, Ee R & Ge R. Developing inhaled protein therapeutics for lung diseases. Mol Biomed. 2020;11(1). https://doi.org/10.1186/s43556-020-00014-z
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